Equipe ERCN – IMoPA

Equipe en Recherche Clinique en Neurosciences

Responsable : Laurent KOESSLER

L’équipe ERCN vise à contribuer à la compréhension des mécanismes cérébraux sains et pathologiques de la cognition humaine. L’équipe s’appuie sur une approche multi-modale et multi-échelle de populations cliniques, en particulier les patients épileptiques pharmaco-résistants.

Ses travaux se concentrent sur deux fonctions cognitives clés :

La reconnaissance des mots, fonction apprise formellement au cours du développement permettant la communication écrite.

La reconnaissance faciale, qui se base sur la modalité sensorielle dominante (la vision) et des circuits cérébraux denses et complexes, latéralisés.

Une approche innovante de la recherche en neurosciences cliniques

L’équipe ERCN se distingue par une approche méthodologique unique, centrée sur l’enregistrement direct de l’activité électrique cérébrale à différentes échelles (des neurones individuels aux enregistrements de scalp) souvent réalisés simultanément. Cette richesse de données permet d’établir des liens précis entre l’activité neuronale et le comportement (Ferrand et al., 2023 ; Angelini et al., 2024 ; Quian Quiroga et al., 2023).

Un des outils clés développé et utilisé par cette équipe est la stimulation visuelle périodique rapide (« frequency-tagging »), une méthode sensible, rapide et objective permettant de quantifier et suivre les réponses cérébrales avec un excellent rapport signal/bruit. D’abord réservée à l’étude des fonctions sensorielles simples, cette technique est aujourd’hui utilisée pour explorer des fonctions cognitives complexes comme la reconnaissance visuelle (Rossion & Boremanse, 2011 ; Norcia et al. 2015, ERC ‘facessvep’ – 2011 & ERC ‘humanface’ – 2022).

EEG multi-échelle des sources électriques cérébrales profondes (d’après Koessler et al., 2015).

Nous montrons ici la contribution statistiquement significative des sources électriques cérébrales profondes (ici l’hippocampe) à l’EEG de surface (Koessler et al., 2015) malgré leur distance aux capteurs de surface (profondeur), le bruit de fond cérébral (Rapport signal sur bruit) et la configuration géométrique de ces sources (champ électrique « fermé »).

Une synergie étroite entre recherche et clinique

Autre originalité majeure : l’intégration forte de la recherche fondamentale avec l’activité clinique du service de neurologie du CHRU de Nancy (Centre de Référence National et Européen des Épilepsies Rares). L’équipe, composée majoritairement de cliniciens-chercheurs, est installée au cœur de l’hôpital (Pavillon Krug), à proximité immédiate des unités de soins et d’exploration.

Cette localisation favorise une recherche directement connectée aux besoins cliniques, qu’il s’agisse de l’épilepsie pharmaco-résistante, de troubles cognitifs liés à des pathologies comme Alzheimer ou les troubles psychiatriques, ou encore d’études pré- et post-chirurgicales en neuropsychologie. L’équipe collabore étroitement avec plusieurs unités du CHRU : épileptologie (Pr. Maillard), neurochirurgie fonctionnelle (Pr. Colnat-Coulbois), explorations fonctionnelles (Pr. Jonas), et neuropédiatrie (Dr. Kuchenbuch).

Axes de Recherche

L’équipe ERCN est centré autour de trois questions scientifiques qui vont des sciences fondamentales, à la cliniques en passant par des questions méthodologiques.

La singularité de cette équipe repose l’étude des mécanismes cérébraux grâce à des enregistrements intracérébraux chez l’être humain in-vivo et à l’étude d’un réseau cérébral particulier : la voie visuelle ventrale.

Axe fondamental – Le développement de connaissances en neurosciences des systèmes et de la cognition

Compléter et affiner la cartographie spatiale de la reconnaissance faciale et du langage écrit dans le cerveau humain, à la fois en basses et hautes fréquences électrophysiologiques, ainsi que déterminer les paramètres méthodologiques optimaux pour établir ces cartographies.
Continuer à développer et optimiser des paradigmes originaux de ‘frequency-tagging’ en EEG (haute résolution : 128 canaux, Biosemi) pour mesure les fonctions cognitives de reconnaissance visuelle des visages et du langage, et de l’attention.
Déterminer la dynamique temporelle de ces activités de reconnaissance visuelle dans le réseau occipito-temporal ventral en se basant à la fois sur les activités électrophysiologiques de basses et (surtout) de hautes fréquences.
Renforcer et étendre les relations causales entre les activités neurales liées à la reconnaissance visuelle telles qu’identifiées par nos paradigmes et le comportement à l’aide de la stimulation électrique intracérébrale (Figure 5).
Élucider la connectivité cérébrale fonctionnelle et effective de façon originale en stimulant électriquement les contacts intracérébraux tout en enregistrant l’activité électrophysiologique périodique sur les contacts à distance.
Étudier et décoder à l’échelle unitaire (enregistrement des potentiels d’action de populations de neurones et de neurones uniques) les mécanismes cellulaires de reconnaissance faciale.
Comparer le modèle du singe rhésus à l’humain sur le plan de la reconnaissance faciale, avec plusieurs modalités (IRMf, EEG, enregistrements cellulaires). Il s’agit d’une collaboration avec B. Cotterau (CerCo, Toulouse) et T. Brochier (INT, Marseille), financée par un projet ANR 2023 (PREFER).
Déterminer les mécanismes de modulation de ces réseaux neuro-fonctionnels par l’attention spatiale et sélective.
Mettre en lumière les mécanismes cérébraux de la reconnaissance visuelle du langage écrit (lettres, mots), de la sémantique et la dénomination. Il s’agit d’une collaboration de plusieurs PIs de l’équipe (J. Jonas, L. Maillard, B. Rossion) avec l’Université du Luxembourg (A. Lochy, C. Schiltz) et Cambridge MRC (M. Lambon Ralph ; O. Hauk)

Enregistrement et quantification des signaux SEEG basse fréquence (LF) et haute fréquence (HF sélectifs pour les visages dans le cortex ventral occipito-temporal (d’après Jacques et al., 2022). A. En haut : Le signal SEEG variant en temps et en fréquence (40-160 Hz, approche par ondelettes de Morlet) En bas : la modulation de l’amplitude haute fréquence (HF) dans le temps (l’enveloppe d’amplitude HF) est obtenue en faisant la moyenne des signaux temps-fréquence sur la bande de fréquences de 40 à 160 Hz. B. Cartes montrant l’amplitude lissée des basses fréquences sélective du visage affichée sur la surface corticale du cortex ventral occipito-temporal. C. Relation linéaire entre les cartes d’amplitude basse fréquence et HF présentées.

Axe clinique – La recherche en neurosciences cliniques

Cartographier les réseaux cérébraux épileptiques afin de définir des schémas d’implantation d’électrodes intracérébral et d’exérèse optimaux
Étudier la relation entre réseau épileptique et anomalie structurelle, retentissement fonctionnel dans les malformations corticales de développement (MCD) complexe (PI. L. Tyvaert).
Décrire, comprendre et prédire le devenir cognitif dans les épilepsies avec notamment l’étude de la reconnaissance visuelle, la dénomination et la lecture grâce à des études de connectivité et de stimulation électrique cérébrale
Modéliser et utiliser l’intelligence artificielle pour prédire le devenir des jeunes enfants présentant des souffrances cérébrales à la naissance
Comprendre les comorbidités psychiatriques des pathologies neurologiques en particulier de l’épilepsie et des crises non épileptiques psychogènes.
Étudier la latéralisation du langage chez les patients épileptiques.

Corrélations entre la décharge de l’EEG du cuir chevelu et les localisations de l’apparition des crises intracérébrales (adapté de Ferrand et al., 2024)

Axe méthodologique – Les développements technologiques en neurosciences humaines

Identifier de nouveaux biomarqueurs épileptiques (notamment ceux liés à la baisse d’amplitude de signal ou ceux issus du cortex insulaire) afin de mieux diagnostiquer les épilepsies
Identifier de nouveaux biomarqueurs électrophysiologiques de la mémoire notamment dans la maladie d’Alzheimer et dans les mécanismes attentionnels
Définir les meilleures références et protocoles d’acquisition de signaux en fonction des échelles anatomiques étudiées.
Caractériser les relations biophysiques entre les signaux enregistrés aux différentes échelles afin de pouvoir développer des outils automatisés d’extraction de ces biomarqueurs et à plus long terme, s’appuyer sur notre grande base de données pour tester des algorithmes d’intelligence artificielle (machine learning ou deep learning) afin de mieux diagnostiquer et classer les différents types d’épilepsie.
Comprendre le codage de l’information électrique, notamment comment les processus et biomarqueurs s’organisent et sont reliés au différentes échelles anatomiques (du neurone, aux populations de neurones, aux réseaux cérébraux).
Caractériser les effets électrophysiologiques de la stimulation électrique chez l’être humain in-vivo grâce à l’EEG intracérébral (ANR EpiThera, 2024)
Définir des cartes de connectivité fonctionnelle permettant de mieux comprendre les réseaux épileptiques et cognitifs de la voie visuelle ventrale
Développer de nouveaux modes de stimulations électriques cérébrales directement en intracérébral ou depuis la surface afin de réhabiliter les réseaux cérébraux
Caractériser les modèles biophysiques de conduction des courants EEG afin de stimuler plus précisément et intensément les sources cérébrales d’intérêts (conductivité électrique des tissus; montage d’électrodes, intensité seuil, …)
Développer des technologiques embarqués pour réaliser des enregistrements EEG couplés à la FPVS en dehors des services cliniques (1^er prix de l’incubateur lorrain en 2024, Contrat cadre Biosereinity – CNRS en cours, ANR eTECH_Neuro 2024)

Couplage simultané de la stimulation électrique transcrânienne et de la stéréo-electroencéphalo-graphie pour la mesure des champs électriques intracérébraux in-vivo chez l’être humain)

Nos plateformes technologiques

Enregistrement EEG multi-échelle par macro et micro-électrodes

Contexte

Cette plateforme permet l’étude inédite de l’activité cérébrale humaine in vivo, à différentes échelles anatomiques, du neurone individuel aux réseaux neuronaux, grâce à des enregistrements EEG réalisés chez des patients épileptiques dans le cadre de leur prise en charge clinique au CHRU de Nancy.

Une approche unique :
Nous combinons des enregistrements intracérébraux classiques (SEEG) avec des mesures unitaires, via des sondes implantées contenant à la fois des macro- et micro-électrodes. Ce dispositif permet d’observer l’activité de neurones uniques (single-unit) et de populations neuronales, avec une précision temporelle de l’ordre de la milliseconde.

Objectifs scientifiques

Evaluer les capacités spécifiques de reconnaissance des visages de neurones individuels comparativement à leur capacité de détection d’objets dans le lobe temporal médial et dans le cortex temporal ventral.

Comprendre les relations entre les signaux issus de différentes échelles anatomiques.

Associer ces enregistrements à des stimulations visuelles périodiques pour générer des réponses cérébrales objectivables.

Technologie :
Un système 256 canaux, couplé à la vidéo, permet l’analyse synchronisée des signaux générés par un seul neurone et par une population de neurones à toutes les échelles. Les données sont traitées sur une plateforme dédiée et peuvent être partagées via un réseau sécurisé entre le CHRU et notre laboratoire.

Plateforme EEG haute densité

Objectifs scientifiques

Cette plateforme permet l’enregistrement non-invasif de l’activité neurale chez l’humain sain ou les patients neurologiques, à l’aide d’un système EEG à haute densité (jusqu’à 256 canaux).

Méthode :
Nous utilisons des stimulations visuelles rapides (ex. : 6 images/seconde), qui induisent des réponses cérébrales à la même fréquence, un phénomène connu sous le nom de frequency-tagging. Ces réponses, mesurées avec une grande précision, servent de biomarqueurs objectifs de la reconnaissance visuelle.

Objectifs scientifiques :

Évaluer la qualité du traitement visuel (visages, mots, scènes) chez les adultes ou enfants, sains ou atteints de troubles neurologiques.
Étudier la rapidité et la localisation des réponses cérébrales (par exemple, reconnaissance de visages familiers vs inconnus).
Comprendre le développement et les altérations des fonctions cognitives.

Technologie :
Le système BIOSEMI utilise des électrodes actives à faible impédance (<1 Ohm), assurant un excellent rapport signal/bruit. L’EEG est synchronisé avec un stimulateur visuel, un clavier de réponse, et un eye-tracker pour contrôler l’attention du participant.